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Os pacientes com deficiência de Proteína S apresentam risco aumentado para trombose, especialmente venosa. A Proteína S é uma proteína vitamina K dependente sintetizada pelo fígado. Ela atua como cofator da Proteína C, na via da coagulação. No plasma normal ela existe em duas formas: livre (cerca de 40%) e ligada a proteína ligadora de C4b (cerca de 60%). A forma livre á a única que expressa atividade biológica. A proteína ligadora de C4b é uma proteína de fase aguda e pode estar elevada na vigência de processos inflamatórios, causando uma diminuição da Proteína S livre. A deficiência de Proteína S pode ser congênita (a atividade da Proteína S e o nível de Proteína S livre encontram-se diminuídos, podendo o nível de proteína S total estar normal, subnormal ou diminuída), presente em cerca de 5% das trombofilias hereditárias ou adquirida (doenças hepáticas, deficiência de vitamina K, uso de anticoagulantes orais, uso de l-asparaginase, gestação, uso de contraceptivos orais, uso de estrógenos, processos inflamatórios agudos).